Seit dem Jahr 800 wird eine Siedlung an der Stelle der heutigen Stadt in Nachbarschaft der Burg Salzwedel vermutet. Der alte Name Soltwidele weist auf eine Furt durch die Jeetze an der alten Salzstraße hin. Im Jahr 1112 wird die Burg bei Salzwedel zum ersten Mal urkundlich erwähnt. Salzwedel führt seine Stadtgründung auf die Markgrafenbrüder Johann I. und Otto III. zurück, die zeitweilig auf der Burg Salzwedel lebten; die erste Bezeichnung als Stadt datiert aus dem Jahre 1233. Ab 1247 entstand unmittelbar nordöstlich der Altstadt die Neustadt als planmäßige Gründung und eigenständige Stadt. Beide Städte lagen innerhalb der Stadtmauer. Erst im Jahr 1713 wurden Altstadt und Neustadt vereinigt. Von 1263 bis 1518 war Salzwedel Mitglied der Hanse, so dass umfangreicher Handel getrieben wurde. So erreichten Getreide, Häute, Tücher oder Bier aus der Hansestadt Gotland und Russland. In die Stadt wurden vorwiegend Gewürze, Heringe und auch Zinn- und Kupfergefäße über die Jeetze geschifft. Aufgrund der hochwertigen Stoffe war Salzwedel als „Tuchmacherwerkstatt“ weit über die Grenzen der Region hinweg bekannt. Bis heute zeugen Straßennamen wie Schmiede-, Wollweber- oder Radestraße und die eingepflastertem Wappen des jeweiligen Handwerks für die einstige Tradition in Salzwedel.